间变淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）基因融合是NSCLC中最为经典的驱动变异之一，约占所有NSCLC患者的5%。克唑替尼作为一代ALK抑制剂，为广大ALK融合NSCLC患者带来了显著的临床获益[1]，但是，约5-9%的ALK融合NSCLC患者最终会发生可怕的脑膜转移（leptomeningeal metastasis）[2]，而克唑替尼由于入脑效果并不强，因此在治疗脑转移病灶方面的表现并不突出[3]。阿来替尼和劳拉替尼作为新型的二代和三代ALK抑制剂，针对脑转移患者的疗效明显优于克唑替尼[4-6]。 对于脑膜转移的ALK阳性NSCLC患者，众多研究（包括燃石和广东省人民医院吴一龙教授合作的研究）已经表明[7, 8]，相较于外周血cfDNA的基因突变谱，脑脊液（CSF）上清中的cfDNA具有非常独特的基因突变特征，最能够反映脑膜转移病灶的分子特征。 天津医科大学肿瘤医院肿瘤内科黄纯主任对一名ALK阳性患者使用克唑替尼治疗后，患者发生脑膜转移及脑转移，患者在更换阿来替尼治疗进展后，尝试剂量加强的阿来替尼序贯劳拉替尼治疗获得持续临床获益。黄主任与燃石医学合作，利用燃石朗清®168基因Panel，对患者CSF进行动态监控，发现该患者为尚未报道过的罕见ALK融合亚型——LINC00211-ALK，并获得了脑转移病灶基因变异信息。该案例近日发表在Thoracic Cancer上[9]。 研究简介 一名47岁无吸烟史女性，于2016年1月诊断为IV期（T2N2M1）肺腺癌，IHC检测提示ALK阳性。随后接受克唑替尼250 mg bid治疗，4周后最佳疗效评估PR，16.3个月CT复查，肺部原发灶仍处于PR状态，但是MRI提示出现脑实质及脑膜转移。考虑到克唑替尼入脑效果不佳，患者此后开始接受阿来替尼300 mg bid治疗，一周内患者头部症状缓解。治疗一个月后，患者脑实质病灶几乎消失，脑膜病灶也显著缩减。然而，9.1个月后，患者病情恶化，出现头晕、头痛、恶心和呕吐等症状，提示患者疾病进展（肺部病灶依然控制稳定）。 随后，患者CSF样本与外周血样本均送往燃石进行了燃石朗清®168基因Panel检测。CSF检测结果发现两个ALK融合变异：LOC388942-ALK和LINC00211-ALK，其中LINC00211-ALK融合基因保留了ALK完整激酶区，而且是之前尚未报道过的罕见非EML4-ALK融合。患者配对外周血检测结果为阴性。 由于没有发现明确的分子耐药机制，且阿来替尼在多数国家获批的标准剂量可为600 mg bid，因此患者于2018年4月开始增加剂量到600 mg bid进行治疗，并在治疗2天后症状缓解，5天后症状消失。治疗7.6个月后，虽然MRI提示脑膜病灶没有明显变化，但患者CNS症状开始恶化，因此考虑疾病进展。此时，患者CSF样本与外周血样本再次进行了燃石朗清®168基因检测。 CSF检测结果显示，此前检测到的两个ALK融合变异丰度均升高，并且额外检测到了3个基因变异：NTRK拷贝数扩增、FBXW7拷贝数扩增、KEAP1 E493K。本次CFS检测结果在突变丰度上较前一次升高，在突变个数上较前一次增多，因此分子层面的变化也支持患者疾病进展。 有意思的是，患者本次外周血基因检测结果仍为阴性。值得注意的是，此前有研究报道[10]将阿来替尼剂量从600 mg bid提升到900 mg bid，能够使发生脑膜转移的ALK阳性NSCLC患者CNS症状得到缓解。因此本案例中的患者在600 mg bid剂量进展后，尝试900 mg bid剂量治疗。治疗3天后，患者头痛症状缓解。但是治疗2.1个月后，患者病情再次恶化，CNS症状加重，PS为4分。由于身体状况不佳，患者拒绝再次CSF及外周血活检。随后开始接受三代ALK抑制剂劳拉替尼100 mg/d进行治疗，并且持续获益达到8.7个月。患者于2019年10月去世，总生存期为45.4个月。 患者治疗史、临床症状、基因检测结果以及疗效评估总结示意图 LINC00211-ALK融合基因IGV示意图 小结和启发 本案例中，ALK阳性的NSLCL患者，在一线克唑替尼和二线阿来替尼300 mg bid初始剂量治疗后，肺部原发灶始终控制稳定，但脑部病灶进展。在随后治疗中，根据相关标准和文献的指导，多次增加阿来替尼治疗剂量以及最后更换劳拉替尼进行治疗，并最终为患者带来了持续的临床获益。因此，本案例也为存在脑膜转移的类似患者提供了宝贵的临床治疗经验。 同时，本案例也带给我们一些启发：对于晚期NSCLC患者来说，发生脑膜转移的比例并不低，然而由于存在血脑屏障，基于外周血cfDNA的检测不能很好地反映脑膜转移病灶的分子特征。本案例再一次证明，对于脑膜转移的NSCLC患者，CSF是最佳取材方式，且能够全面呈现脑膜转移病灶的分子特征。除此之外，本案例也进一步说明，基于NGS的基因检测技术，能够发现更多罕见且未报道的非经典ALK融合亚型，进一步拓宽了ALK融合变异谱，也为精准医疗提供了更多的依据。 参考文献 [1] Gandhi L , Pasi A Jänne. Crizotinib for ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer: A New Targeted Therapy for a New Target. Clinical Cancer Research, 2012, 18(14):3737-3742. [2] Remon J , Le Rhun E , Besse B . Leptomeningeal carcinomatosis in non-small cell lung cancer patients: A continuing challenge in the personalized treatment era. Cancer Treatment Reviews, 2017, 53:128-137. [3] Cheng H , Perez-Soler R . Leptomeningeal metastases in non-small-cell lung cancer. The Lancet Oncology, 2018, 19(1):e43-e55. [4] Hida T , Nokihara H , Kondo M , et al. Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): An open-label, randomised phase 3 trial. The Lancet, 2017, 390(10089):29-39. [5] Vavalà Tiziana, Silvia N . Alectinib in the treatment of ALK-positive non-small cell lung cancer: an update on its properties, efficacy, safety and place in therapy. Therapeutic Advances in Medical Oncology, 2018, 10:1758835918789364. [6] Solomon BJ, Besse B, Bauer TM et al. Lorlatinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: Results from a global phase 2 study. Lancet Oncol 2018; 19 (12): 1654–67. [7] Li YS, Jiang BY, Yang JJ, Zhang XC, Zhang Z, Ye JY. Unique genetic profiles from cerebrospinal fluid cell-free DNA in leptomeningeal metastases of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer: A new medium of liquid biopsy. Ann Oncol 2018; 29 (4): 945–52. [8] Zheng MM, Li YS, Jiang BY et al. Clinical utility of cerebrospinal fluid cell-free DNA as liquid biopsy for leptomeningeal metastases in ALK-rearranged NSCLC. J Thorac Oncol 2019; 14 (5): 924–32. [9] Li Z, Li P, Yan B, et al. Sequential ALK inhibitor treatment benefits patient with leptomeningeal metastasis harboring non-EML4-ALK rearrangements detected from cerebrospinal fluid: A case report. Thorac Cancer. 2019;10.1111/1759-7714.13259. doi:10.1111/1759-7714.13259 [10] Gainor JF, Chi AS, Logan J et al. Alectinib dose escalation reinduces central nervous system responses in patients with anaplastic lymphoma kinase-positive non-small cell lung cancer relapsing on standard dose alectinib. J Thorac Oncol 2016; 11 (2): 256–60.
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